La trisomie 21 ou syndrome de Down est une anomalie qui touche environ une
naissance sur 800.
Une étude franco-suisse a été réalisée, pour montrer l’efficacité d’une thérapie à
base de GnRH pulsatile, afin d’améliorer la cognition dans le syndrome de Down.
Ce sont une équipe de l’Inserm au sein du laboratoire Lille neuroscience &
cognition et le Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV, Lausanne) qui ont
collaboré sur cette étude.
Cette nouvelle voie thérapeutique a pour objectif d’améliorer les fonctions
cognitives chez les sujets atteints de trisomie 21 en utilisant la thérapie par
l’hormone GnRH (Gonadotrophine-Releasing Hormone).
Physiologie et embryologie des neurones de la GnRH
Les neurones à GnRH, qui par l’induction de gonadotrophine au niveau
hypophysaire, ont un rôle clé dans la reproduction, la maturation de l’appareil
génital, ainsi que le maintien de sa fonction en post-pubertaire. Ces neurones (de
l’hypothalamus) se projettent dans des zones du cerveau comme l’hippocampe,
impliquées dans la cognition, la mémoire, et la psychomotricité.
Ils prennent naissance dans la placode olfactive médiane au cours du
développement embryologique, et migrent par la suite le long du bulbe olfactif,
jusqu’à leur position finale dans l’hypothalamus.
Certains facteurs impliqués dans l’embryologie physiologique des neurones GnRH et la physiopathologie du syndrome de Kallman
Plusieurs facteurs jouent un rôle clé dans cette migration, et leur dysfonctionnement
ont été remarqués dans le syndrome de Kallmann de Morsier, parmi lesquels on
retrouve ; le récepteur 8 du facteur de croissance des fibroblastes, le facteur
inhibiteur de la leucémie, l’anosmin-1, le récepteur 1 du facteur de croissance des
fibroblastes, la forme polysialique de la molécule d’adhésion neurale (PSA-NCAM), et
les neuropilines entre autres.
Par ailleurs, il est important de noter que le syndrome de Kallmann est dû à une
migration incomplète des neurones GnRH, se traduisant sur le plan clinique par une
anosmie, et un hypogonadisme gonadotrope.
On peut observer également un hypogonadisme hypogonadotrope isolé, sans
anosmie, suite à des mutations dans les gènes PROK1 et PROK2 de la prokinéticine.
Il s’agit d’un autre peptide ayant un rôle majeur dans la reproduction humaine. Il est
suggéré alors que d’autres facteurs hormis une migration défectueuse, peuvent
entraîner des déficiences fonctionnelles de la GnRH.
Similitudes entre les symptômes observés dans le syndrome de Kallmann et le syndrome de Down
Les symptômes observés dans le syndrome de Kallmann, comme l’infertilité et
l’anosmie, sont aussi observés dans le syndrome de Down. En outre, l’anosmie dans
le syndrome de Kallmann est observée dès la naissance, tandis que les sujets atteints
du syndrome de Down verront leur odorat être normal durant la naissance et
l’enfance, puis régresser et se perdre jusqu’à la période pré pubère.
Traitement substitutif par GnRH pour les patients atteints du Syndrome de Down
Ainsi l’idée d’une thérapie par GnRH pulsatile est pensée par les chercheurs, pour
mimer la physiologie de sécrétion de l’hormone et compenser le déficit de cette
dernière, chez les sujets atteints du syndrome de Down dans l’objectif d’améliorer
leurs capacités cognitives.
La trisomie 21 accompagnée d’une perte de neurones à GnRH
Une première expérience a été menée sur un modèle murin de trisomie 21,
présentant les mêmes symptômes que les sujets atteints du syndrome de Down. Se
traduisant sur le plan physiologique par la diminution de neurones à GnRH.
Il a donc été découvert par Maria Manfredi-Lozano et son équipe de chercheurs, que
la perte de ces neurones à GnRH s’accompagnait d’une défaillance de facteurs de
transcription et de brins de micro ARN se localisant au niveau du chromosome 21. Et
gouvernants l’expression de la GnRH et la maturation du neurone spécifique.
Cette défaillance touche d’autres gènes, impliqués notamment dans le processus de
myélinisation et de transmission synaptique. Elle met également en jeu le
fonctionnement des neurones hippocampiques.
En effet comme le chromosome 21 est surnuméraire il y’a une surexpression de ces
brins de micro ARN (miR-200b) agissant sur la GnRH, ce qui impact l’activité
neuronale à plusieurs échelles (au niveau de l’hypothalamus et de l’hippocampe des
souris). Les chercheurs ont pu noter que ces anomalies entrainaient une défaillance
de l’activité neuronale, des capacités olfactives et cognitives.
Une thérapie à base de GnRH pulsatile améliore la cognition
À partir de ce postulat, l’équipe de chercheurs a effectué une thérapie cellulaire avec
des neurones hypothalamiques ainsi que des interventions chimiogénétiques et
pharmacologiques pour produire de la GnRH de façon pulsatile.
Chez les souris adultes ces traitements ont pallié aux anomalies olfactives et
cognitives.
À compter de ces résultats prometteurs, l’équipe a repris cette expérience à une
échelle plus importante, en entreprenant une étude clinique pilote chez 7 patients
(Tous des hommes âgés entre 20 à 50 ans) atteints de trisomie 21. Pour tester les
effets de cette thérapie sur les capacités olfactives et cognitives ainsi que sur la
structure et la fonction cérébrale.
À savoir, ce traitement est non nocif et sans effets secondaires.
En effet il est préalablement utilisé pour traiter les déficiences en GnRH dans le
syndrome de Kellman.
Ainsi après 6 mois de traitement sous- cutané, des tests ont été effectués pour juger
l’efficacité du traitement.
6 patients sur 7 ont manifesté une
amélioration cognitive. Des IRM reflètent
une plus grande connectivité cérébrale se
manifestant d’ailleurs avec une meilleure
perception des plans de l’espace, de
compréhension des données, de
mémoire et d’attention. Toutefois aucune
amélioration olfactive n’a été enregistrée.
Il a été conclu que la thérapie à base de
GnRH augmentait les performances
cognitives et la connectivité du cerveau
chez les patients. Laissant penser à une
meilleure communication entre les
différentes parties du cortex cérébral .La thérapie hormonale par GnRH a montré des résultats encourageants et prometteurs.Afin de prouver l’efficacité de la thérapie, l’étude pilote va continuer sur un plus grandéchantillon comptant entre 50 à 60 patients et incluant cette fois- ci les femmes. Elleconstitue une piste prometteuse pour le syndrome de Down mais également pour d’autresmaladies neurodégénératives comme l’Alzheimer qui partagent des symptômes communs.
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