Introduction:

Une tumeur cancéreuse typique contient des millions ou même des milliards de cellules portant des mutations génétiques qui les poussent à se développer, se diviser, et à envahir le tissu local dans lequel elles sont intégrées. Cependant, lorsque les cellules prolifèrent, elles ne restent pas toutes dans le voisinage. En effet, grâce à la néoangiogenèse, une tumeur primaire se nourrit et se développe très rapidement grâce au réseau sanguin néoformé. Et comme elles perdent leur adhérence, certaines cellules tumorales se détachent des bords de la tumeur et sont emportées par la circulation sanguine ou le système lymphatique et traversent les mailles du filet immunitaire, continuant leur course dans la grande circulation. Etant libres dans le sang ou la lymphe, les cellules tumorales circulantes (CTCs) peuvent parvenir à des capillaires sanguins, tout en augmentant la pression sanguine qui va pousser ces cellules contre les parois du vaisseau, induisant ainsi l’extravasation. La cellule donc se retrouve dans un nouveau tissu et un nouvel organe, et développe une nouvelle tumeur appelée tumeur secondaire grâce à son hyperprolifération pour compléter le processus de la métastase.

Méthodes de détection et d’isolement des CTCs :

La présence de CTCs dans l’autopsie d’un patient ayant succombé à un cancer métastatique avancé a été signalée pour la première fois en 1869. A ce jour, seules des informations limitées sont disponibles sur les CTCs. La recherche médicale souffre de limitations techniques importantes concernant leur détection et leur isolement, en raison de leur proportion extrêmement faible dans le sang des patients, 1 à 10 CTCs dans 1mL du sang entier, ainsi il est toujours très difficile d’isoler avec précision les CTCs, il faut donc utilises des marqueurs spécifiques tels que la vimentine de la surface cellulaire (CVS), EpCAM, CK8, CK18 ou CK19 pour isoler les CTCs. Mais au cours des dernières années, de nombreuses méthodes ont été proposées pour les capturer. Une variété d’approches actuellement utilisées s’appuient sur les propriétés physiques des CTCs, les propriétés biologiques, l’expression des biomarqueurs, les caractéristiques fonctionnelles des CTCs, les acides nucléiques ou la microfluidique et la nanotechnologie.

En général, il existe trois stratégies principales pour les technologies CTCs, qui comprennent la capture et l’enrichissement, la détection et l’identification, et la libération.

La première stratégie de capture et d’enrichissement implique une interaction spécifique entre les CTCs et les matériaux par le biais d’interactions physiques ou d’interactions anticorps-antigène. La deuxième stratégie de détection, qui consiste à l’identification des CTCs, fait référence à diverses méthodes, telles que la microscopie par fluorescence, la spectrophotométrie par fluorescence, la cytométrie de flux, la diffusion Raman améliorée en surface ou l’impédance électrique. Dans la dernière stratégie, les CTCs libérés sont principalement utilisés pour l’analyse en aval, comme la génomique, la transcriptomique, la protéomique, et la culture de CTCs.

L’une des méthodes utilisées est basée sur les propriétés biologiques des CTCs, qui a pour intérêts de les capturer par anticorps contre les antigènes de surface. La méthode immunologique associe les anticorps à une technologie avancée et riche, comprenant l’enrichissement positif immunomagnétique, l’enrichissement négatif immunomagnétique et l’enrichissement microfluidique. L’enrichissement positif immunomagnétique est une méthode qui consiste à utiliser des billes immunomagnétiques recouvertes de marqueurs épithéliaux dans sa membrane comme l’anticorps EpCAM, ou de marqueurs mésenchymateux comme la vimentine pour identifier les CTCs et se lier à elles afin que les globules blancs puissent être éliminés. À l’inverse, l’enrichissement négatif immunomagnétique permet d’éliminer les leucocytes à l’aide d’anticorps cd45 ou cd41 et d’isoler les CTCs. Le dernier, l’enrichissement microfluidique, permet d’isoler les CTCs par un dispositif de puce microfluidique codé avec des anticorps EpCAM ou CSV afin de collecter les CTCs à moindre coût.

Intérêts cliniques :

En clinique, les CTCs sont maintenant utilisés comme biomarqueurs de substitution pour de nombreux cancers solides. De nombreuses études ont été menées, principalement dans les domaines suivants : cancer du sein, de la prostate, du poumon, du foie, du pancréas, de l’estomac et du mélanome. Elles sont utilisées pour le diagnostic, le pronostic et le suivi thérapeutique de différents cancers. L’isolement des CTCs est cliniquement utile par rapport à la biopsie tissulaire. La biopsie liquide des CTCs n’est pas liée à la localisation de la tumeur. Elle est également non invasive ce qui permet d’aider au diagnostic du cancer, rapide, en temps réel et peut être utilisée pour un suivi à long terme et l’évaluation pronostic du cancer. Par conséquent, les CTCs jouent un rôle important dans la recherche moderne sur le cancer, elles fournissent des informations en temps réel sur l’état du patient et l’aident à choisir un traitement plus efficace.

Découverte de Nicola Aceto :

Nicola Aceto, professeur associé d’oncologie moléculaire à l’ETH Zurich, a décrit la découverte de son laboratoire selon laquelle les métastases cancéreuses sont “principalement dirigées par des grappes de cellules tumorales circulantes (CTCs), qui sont des agrégats multicellulaires de cellules tumorales qui quittent la tumeur existante, circulent dans la circulation sanguine, puis forment des métastases” (1). Leur découverte importante est que les amas de CTCs peuvent être désagrégés en cellules individuelles par un traitement aux glycosides cardiaques tels que la digoxine et que cela réduit les métastases dans les modèles précliniques.

Ils mènent donc un petit essai de phase 1 comme preuve du mécanisme. Dans cette étude à un seul bras, les chercheurs analysent le sang de patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique avancé. Si des amas de CTC sont découverts, les patientes reçoivent de la digoxine pendant trois semaines, et la quantité et les caractéristiques des amas sont mesurées.

Références :

1.	Arnold C, Webster P. 11 clinical trials that will shape medicine in 2023. Nat Med [Internet]. 2022 [cited 2023 Feb 21];28(12):2444–8. Available from: https://www.nature.com/articles/s41591-022-02132-3
2.	Pereira-Veiga T, Schneegans S, Pantel K, Wikman H. Circulating tumor cell-blood cell crosstalk: Biology and clinical relevance. Cell Rep [Internet]. 2022 [cited 2023 Feb 21];40(9):111298. Available from: https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(22)01118-4?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2211124722011184%3Fshowall%3Dtrue
3.	Yu M, Stott S, Toner M, Maheswaran S, Haber DA. Circulating tumor cells: approaches to isolation and characterization. J Cell Biol [Internet]. 2011 [cited 2023 Feb 21];192(3):373–82. Available from: http://dx.doi.org/10.1083/jcb.201010021
4.	Lin D, Shen L, Luo M, Zhang K, Li J, Yang Q, et al. Circulating tumor cells: biology and clinical significance. Signal Transduct Target Ther [Internet]. 2021 [cited 2023 Feb 21];6(1):404. Available from: https://www.nature.com/articles/s41392-021-00817-8
5.	Boya M, Ozkaya-Ahmadov T, Swain BE, Chu C-H, Asmare N, Civelekoglu O, et al. High throughput, label-free isolation of circulating tumor cell clusters in meshed microwells. Nat Commun [Internet]. 2022 [cited 2023 Feb 21];13(1):3385. Available from: https://www.nature.com/articles/s41467-022-31009-9
6.	Williams SCP. Circulating tumor cells. Proc Natl Acad Sci U S A [Internet]. 2013;110(13):4861. Available from: http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1304186110
7.	Cellules tumorales circulantes : détection, caractérisation et intérêts cliniques [Internet]. Docplayer.fr. [cited 2023 Feb 21]. Available from: https://docplayer.fr/63367455-Cellules-tumorales-circulantes-detection-caracterisation-et-interets-cliniques.html
8.	Alix-Panabières C, Pierga J-Y. Circulating tumor cells: liquid biopsy. Bull Cancer [Internet]. 2014;101(1):17–23. Available from: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0007455115301478